环球热点评!防止癌症发展的蛋白质p53如果不断激活 可以促进肝癌
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p53是癌症生物学中最重要的蛋白质之一。通常被称为“基因组的守护者”,p53 会响应各种细胞压力源(如 DNA 损伤)而被激活。它的激活会诱导不同的过程,例如受控的细胞死亡,如果细胞变得异常,这些过程会阻止癌症的发展。因此,p53 突变在包括肝细胞癌在内的癌症中极为常见。然而,在最近发表于癌症研究的一篇文章中,大阪大学的一组研究人员观察到,慢性肝病 (CLD) 患者肝细胞中 p53 的持续激活实际上可以促进肝癌的发展。
CLD 可以由不同的因素引起,包括病毒、饮酒和脂肪堆积,所有这些都可以诱导 p53 活化。先前的研究表明,p53 在 CLD 患者的肝细胞中处于恒定的激活状态。然而,尚不清楚这在 CLD 病理生理学中起什么作用。
“临床数据清楚地表明,p53 在 CLD 患者的肝细胞中被激活,”该研究的主要作者 Yuki Makino 说。“因为 p53 是人体预防肿瘤形成的重要组成部分,它在 CLD 中的作用变得更加有趣。”
为了解决他们的问题,该团队生成了一个在肝细胞中积累 p53 的小鼠模型。这是通过删除 Mdm2 来完成的,Mdm2 是一种通过靶向降解来调节 p53 表达的蛋白质。这些小鼠出现肝脏炎症,肝细胞凋亡和衰老相关分泌表型 (SASP) 较多,这是一种细胞在微环境中产生信号的现象,可导致附近细胞癌变。事实上,具有 p53 积累的小鼠确实增加了肝肿瘤的发展。
资深作者 Tetsuo Takehara 解释说:“我们还观察到具有干细胞样特征的肝祖细胞 (HPC) 数量增加。” “当 HPC 被分离、培养,然后注射到实验室小鼠的皮下时,这些动物会长出肿瘤。这表明 HPC 在 p53 积累的动物的肝脏肿瘤形成中发挥了关键作用。”
有趣的是,当除肝细胞中的 Mdm2 外,p53 被删除时,肝肿瘤发展的加速和其他观察到的表型并未发生。这些结果证明了恒定 p53 活性在肿瘤发生中的重要性。
“然后,我们将 182 名 CLD 患者的样本与 23 名健康肝脏样本进行了比较,”Makino 博士说。“CLD 肝活检样本显示活化的 p53 与细胞凋亡水平、SASP、HPC 相关基因表达和后来的癌症发展呈正相关。”
作者得出结论,在 CLD 患者的肝细胞中组成型激活的 p53 可以创造一个支持HPC形成肿瘤的微环境。他们的工作提出了一种新的和矛盾的肝脏肿瘤发生机制,因为 p53 是最著名的肿瘤抑制基因之一。这些数据可以突出 p53 作为 CLD 患者潜在的癌症预防治疗靶点。
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